什么是凝膠?凝膠,是那些由無(wú)機(jī)小顆粒和有機(jī)大分子等組成的混合體系,一般呈液態(tài)或半固體形態(tài)。凝膠材料具備許多優(yōu)異的性能,使其在制藥中得到廣泛應(yīng)用。良好的生物相容性使得大多數(shù)凝膠都可以被人體吸收;緩釋控釋特性有助于實(shí)現(xiàn)病灶區(qū)的原位治療;良好的穩(wěn)定性使凝膠能夠長(zhǎng)期停留以達(dá)到持續(xù)緩釋治療的功效;良好的流動(dòng)性使其易于涂抹和吸收;相比較于含油含蠟的半固態(tài)制劑,凝膠制劑不會(huì)污染我們的衣物…以及還有許多其他優(yōu)良特性。
圖1 凝膠的分類(lèi)
組成上看,如圖1所示。凝膠可分為單相凝膠和兩相凝膠兩類(lèi)。在兩相凝膠中,一種是通過(guò)范德華力維持在一起的連續(xù)相凝膠體系,一種是通過(guò)靜電相互作用保持在一起的,例如化氫氧化鋁凝膠。觸變性就是這種兩相凝膠最重要的特性,當(dāng)這種凝膠被剪切時(shí),例如經(jīng)歷了強(qiáng)烈的搖晃,分子間的弱鍵合作用被破壞,從而形成溶膠。靜置時(shí),顆粒自由碰撞,再次發(fā)生絮凝,凝膠結(jié)構(gòu)重建。因此,這種類(lèi)型的凝膠在溶膠和凝膠之間來(lái)回變化,不同應(yīng)用場(chǎng)景下的流動(dòng)行為強(qiáng)烈影響著產(chǎn)品的使用過(guò)程。
其次是單相凝膠,同樣也有兩種類(lèi)型,不可逆和可逆兩種。它們都存在一個(gè)三維網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)結(jié)構(gòu)來(lái)使凝膠保持穩(wěn)定,但在不可逆體系中,由于結(jié)構(gòu)是通過(guò)共價(jià)鍵交聯(lián)的,這個(gè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)不能被破壞。然而在可逆體系中,這種網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是由較弱的相互作用(如氫鍵)保持的,是熱可逆的。因此,凝膠在不同溫度下的流動(dòng)性和穩(wěn)定性便是我們?cè)谠擃?lèi)凝膠材料上的研究重點(diǎn)。
在單相凝膠中,還有兩類(lèi)比較特殊的凝膠,一個(gè)是條件觸發(fā)凝膠,它實(shí)際上是一種不可逆的凝膠。在使用之前,它顯示為液體,當(dāng)受到溫度、pH、離子濃度以及引發(fā)劑等的觸發(fā)時(shí),它可以在zhi ding 區(qū)域內(nèi)發(fā)生交聯(lián)形成不可逆凝膠,以達(dá)到定點(diǎn)釋放藥物的效果。因此膠凝點(diǎn)的設(shè)計(jì)是關(guān)鍵,如膠凝溫度和膠凝時(shí)間。本文的重點(diǎn)也是在該類(lèi)凝膠上。
水凝膠是另一種不可逆的單相凝膠。水凝膠可以廣泛用于填充載體,以支撐我們的皮膚甚至器官。想要能夠起到支撐填充的作用,就需要較高的強(qiáng)度,那么在流變中就可以用模量這個(gè)概念來(lái)表征這種支撐強(qiáng)度了。
骨折怎么治?大家多多少少應(yīng)該都見(jiàn)過(guò),把錯(cuò)位的骨頭擺正后打上石膏,靜養(yǎng)數(shù)月使骨頭生長(zhǎng)愈合。打石膏的作用在哪呢?就是為了保證骨頭斷裂處處于閉合的狀態(tài),只有骨頭的斷面緊密連接在一起,其中的神經(jīng)血管等組織結(jié)構(gòu)才能快速生長(zhǎng)使斷骨重連。骨頭非常的硬,斷面往往又不平整,是很難緊密貼合在一起的,因此修復(fù)需要很長(zhǎng)的時(shí)間,經(jīng)常是按月來(lái)計(jì)算的。那么我們不妨換個(gè)思路,在斷裂的骨裂縫中間填入柔軟的凝膠填料,把斷面充分連接起來(lái),就能促進(jìn)其愈合生長(zhǎng),那這個(gè)就是骨愈傷凝膠,如圖2所示。
圖2 骨愈傷凝膠輔助骨裂縫愈合示意圖
那這種凝膠需要怎樣的流變性質(zhì)呢?為了能夠充分填滿(mǎn)整個(gè)裂縫,需要該凝膠在注射階段具有不錯(cuò)的流動(dòng)能力,能夠充分自適應(yīng)骨裂縫的形狀。填滿(mǎn)整個(gè)裂縫之后,又能夠盡快將這個(gè)形狀固定住,不再流動(dòng),即便病人進(jìn)行簡(jiǎn)單的活動(dòng)也不會(huì)使得凝膠從骨縫中流出,形成具有一定強(qiáng)度的凝膠狀態(tài),充分連接骨裂縫,促進(jìn)其愈合。那么病人被注射了該骨愈傷凝膠,需要多長(zhǎng)時(shí)間才能由液體狀態(tài)轉(zhuǎn)變具有一定強(qiáng)度不會(huì)流動(dòng)的凝膠呢?到底需要靜養(yǎng)多久才能進(jìn)行簡(jiǎn)單的活動(dòng)呢?這就可以通過(guò)流變學(xué)的指標(biāo)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)了。
圖3 骨愈傷凝膠的溫度掃描---確定存儲(chǔ)使用溫度條件
該凝膠主要是一類(lèi)以溶液狀態(tài)給藥后,在用藥部位立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變,由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成半固體凝膠的制劑。主要有溫度敏感型、pH敏感型以及離子敏感型等等。影響骨愈傷凝膠發(fā)生這種相轉(zhuǎn)變的因素主要就是溫度了,圖3就是該骨愈傷凝膠的單頻振蕩溫度掃描曲線(xiàn),可以看出在冰箱冷藏存儲(chǔ)條件4℃下G’’>G’,顯示為類(lèi)液體行為,具有良好的流動(dòng)性,能夠穩(wěn)定存儲(chǔ);28℃左右開(kāi)始發(fā)生凝膠化轉(zhuǎn)變G’=G’’;隨后當(dāng)溫度到達(dá)37℃左右時(shí),剛好在體溫附近,凝膠模量最大,完成凝膠。該配方契合整個(gè)存儲(chǔ)以及使用場(chǎng)景。
圖4 不同酶含量骨愈傷凝膠的單頻時(shí)間掃描---確定凝膠時(shí)間
使用溫度沒(méi)有問(wèn)題,那愈傷凝膠需要多長(zhǎng)時(shí)間能夠由液體轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w形成具有一定強(qiáng)度的凝膠,可以通過(guò)單品時(shí)間掃描測(cè)試來(lái)進(jìn)行表征,在發(fā)生凝膠之前,在流變曲線(xiàn)上顯示為G’’>G’的類(lèi)液體行為,當(dāng)G’=G’’時(shí)到達(dá)凝膠點(diǎn),凝膠開(kāi)始形成三位網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),初具結(jié)構(gòu),整體形狀開(kāi)始固定不再發(fā)生流動(dòng)變化。經(jīng)過(guò)凝膠點(diǎn)以后,G’>G’’,展示為類(lèi)固體的行為,且模量不斷增加直至走平形成凝膠。圖4為兩種骨愈傷凝膠材料在37℃時(shí)測(cè)試結(jié)果。1#添加50phr酶,2#添加25phr酶??梢园l(fā)現(xiàn)酶的含量直接影響材料的凝膠時(shí)間,酶含量越高凝膠時(shí)間越快。酶含量多了是可以促進(jìn)凝膠化時(shí)間,提高材料的模量。當(dāng)然這個(gè)量肯定也不是越多越好,因此我們可以通過(guò)流變的數(shù)據(jù)和其他生物數(shù)據(jù)來(lái)共同分析得到最佳的配方配比。
從本文的測(cè)試可以看出,流變的測(cè)試并不僅僅是拘泥于,測(cè)一個(gè)樣品的黏度是多少,模量是多少,流變的測(cè)試是可以貼合并模擬實(shí)際使用應(yīng)用場(chǎng)景的。測(cè)試或許并沒(méi)有太大的難度,難的在于思考如何設(shè)計(jì)這樣的測(cè)試實(shí)驗(yàn),如何用得到的數(shù)據(jù)來(lái)分析指導(dǎo)我們的應(yīng)用。因此最重要的點(diǎn)可能并不是我們流變本身,而是首先充分了解自己產(chǎn)品本身在使用過(guò)程的各種變化行為,然后才能通過(guò)包括流變等的各種測(cè)試手段來(lái)輔助研究其各種行為。
作者
楊陽(yáng)
耐馳儀器公司應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室
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